COVID-19 и ваксини: Често задавани въпроси при пациенти с хематологични заболявания

Автори: д-р Васко Гръкланов, д-р Емил Спасов
Във връзка с навлизането на ваксинационната програма в по-напреднал етап с колегата Д-р Емил Спасов, решихме да споделим допълнителна информация свързана с ваксините и пациентите с хематологични заболявания (имунокомпрометирани пациенти) базирана на публикуваните до момента научни данни. Надяваме се информацията да помогне с цел информирано взимане на решение.
Важно е да се знае, че ваксинацията не променя общоприетите необходими предпазни мерки като носене на предпазна маска, социално дистанциране и честа хигиена на ръцете!!!
1. Кои SARS-CoV-2 ваксини са одобрени при имунокомпрометирани пациенти?
Въпреки че няколко кандидат ваксини са във фаза 2/3 клинични изпитвания, нито едно текущо клинично изпитване на ваксина срещу COVID-19 не включва  имунокомпрометирани пациенти. По този факт ефикасността и безопасността на ваксината срещу SARS-CoV-2 не е ясна при различните групи на имунокомпрометирани пациенти.
2. Защо някои пациенти с хематологични заболявания може да не реагират на ваксината?
За да се генерира оптимален протективен имунитет след ваксинация, е необходим интактен имунитет на  индивида, особено по отношение на антиген представянето, активирането на В и Т клетките както и генерирането на антитела от В клетките. Следователно, индивидите при които липсват функционални адаптивни имунни клетки, може да не са в състояние да генерират напълно протективен имунен отговор срещу SARS-CoV-2 ваксината одобрена за ползване в общата популация.
Следните популации от имунокомпрометирани пациенти биха могли да имат атенюиран или липсващ отговор към ваксините срещу SARS-CoV-2:
a) Първични и вторични имунодефицити, повлияващи адаптивният имунитет
b) Спленектомия или функционална аспления [напр. Сърповидноклетъчна анемия]
c) B-клетъчни таргетни терапии [напр. моноклонални антитела срещу CD20 или CD22, биспецифични агенти като блинатумомаб, CD19 или CD22-насочени CAR-T клетъчни терапии, BTK инхибитори]
d) Т-клетъчно насочени терапии [напр. калциневринови инхибитори, антитимоцитен глобулин, алемтузумаб]
e) Доста химиотерапевтични режими
f) Високи дози кортикостероиди (μ20 mg на доза или > 2 mg/ kg/ ден преднизон или еквивалент)
g) Стволовоклетъчна трансплантация (СКТ), особено през първите 3-6 месеца след автоложна СКТ и често по-дълго след алогенна СКТ
h) Подлежащ аберантен имунитет [напр. Болест на присадката срещу гостоприемника (GVHD), отхвърляне на присадката, липсващо или непълно имунно възстановяване , неутропения ANC <500 / μL, лимфопения ALC < 200 / μL].
3. Какво е известно за безопасността и ефикасността на протеин-базираните или убити (инактивиран вирус) ваксини при имунокомпрометираните пациенти?
Безопасността на ваксината обхваща както ранни така и дългосрочни странични ефекти, свързани с ваксината. Въз основа на опита с други рекомбинантни протеин-базирани и инактивирани (убити) вирус-базирани ваксини, не са съобщени значими или специални странични ефекти при имунокомпрометираните пациенти. Чести ранни (остри) нежелани реакции, свързани с кандидатстващи ваксини срещу SARS-CoV-2 включват: треска, миалгия, главоболие, гадене, умора и болезненост / зачервяване на мястото на инжектиране. В някои от проучванията тези остри нежелани реакции са по-изразени след „бустерната“ доза (2-ра доза ваксина). Дългосрочните странични ефекти за ваксините срещу SARS-CoV-2 не са дефинирани и ще бъдат ясни, след като проучванията от фаза 3 приключат дългосрочното проследяване на здравите доброволци.
Първоначалните данни за безопасността ще бъдат налични  най-малко два месеца след прилагането на ваксината въз основа на минималните стандарти за разрешение за спешна употреба (EUA). Ефикасността на протеин-базираните или инактивирани (убити) SARS-CoV-2 ваксини при имунокомпрометирани пациенти все още не е проучена. Предишният опит с инактивирани или „убити“ вирусни ваксини демонстрират известна ефикасност при имунокомпрометираните пациенти, което кара някои дружества да препоръчват ваксиниране на тази популация. Отговорът към ваксините се влияе от основното заболяване както и вида и времето на прилаганато лечение. Адювантната рекомбинантна (протеин-базирана) зостер ваксина е безопасна и предизвиква стабилни хуморален и клетъчен имунни отговори при пациенти с злокачествени хематологични заболявания, когато се прилага по време или до 6 месеца след имуносупресивна терапия. Честотата на отговор при пациенти с ХЛЛ или неходжкинови лимфоми, много от които вероятно  лекувани с анти-CD20 режими, са били по-ниски отколкото при пациените с останалите видове злокачествени хематологични заболявания.
Противогрипните ваксини, използващи убит вирус, са безопасни и могат да предизвикат хуморален имунен отговор при имунокомпрометирани пациенти, но степента на отговор е силно варираща, между 15-63%  за пациентите с хронична лимфоцитна левкемия, които не са лекувани активно, и при 7-26% при пациенти с хронична лимфоцитна ваксина лекувани с на BTK инхибитор (ибрутиниб).
Имунният отговор към варицела зостер е отговор на паметта на имунната система, тъй като по-голямата част от хората са образували антитела срещу вируса варицела зостер още в детството. По подобен начин отговорът на грипа е поне отчасти отговор на паметта. За разлика от това, отговорът на SARS-CoV-2 ще изисква de novo имунен отговор и много по-малко се знае за това колко добре имунокомпрометирани пациенти ще могат да генерират такъв отговор.
4. Какво е известно за безопасността и ефикасността на атенюираните живи ваксини при имунокомпрометираните пациенти?
Живите атенюирани ваксини крият риск от превръщането им  в патогенни щамове и имат особен риск при имунокомпрометираните пациенти. Не е ясно дали живата атенюирана ваксина срещу SARS-COV-2 ще има същия голям риск, но поради теоретичните опасения, живата ваксина трябва да се избягва. Друг потенциален риск от живи атенюирани ваксини като цяло е възможното предаване на вируса на най-близки контактни лица на ваксинираните. Единствените живи ваксини срещу SARS-CoV-2 се произвеждат в Индия и Турция.
5. Въпреки че няма данни за иРНК/ДНК  както и използването на други вируси за доставяне на ваксини, какви са теоретичните съображения при имунокомпрометираните пациенти?
иРНК/ДНК-базираните и базираните на вирусни вектори (обикновено аденовирусни) ваксини са били разработвани с цел лечение на онкологични заболявания. Теоретичните опасения за тяхното използване включват хиперимунен(възпалителен) отговор, който е описан при някои животински модели, които са получили аденовирусни векторни ваксини. Този ефект не е наблюдаван при хора. Друга теоретична възможност е развитието на автоимунни синдроми, свързани с повишения  интерферон тип I отговор, предизвикан от иРНК/ДНК ваксините.
Имайки впредвид  че, пациентите с хронична лимфоцитна левкемия, различни видове лимфом, миелодиспластични синдроми както и пациентите след алогенна трансплантация на хемопоетични клетки са склонни към други имуно-медиирани усложнения, има известна загриженост, че генерирането на антитела срещу SARS-CoV-2 при тези пациенти може да доведе до повишаване на имунната система и системен възпалителен отговор, подобен на този, който се наблюдава при мултисистемен възпалителен синдром при деца (MIS-C).
При кандидатите за ваксина, базирани на РНК, наблюдаваните нежелани реакции до момента са подобни на тези при сезонната ваксинация срещу грип, но може и да са по-чести, като се има предвид схемата с прилагане на две дози:
a) Болка на мястото на инжектиране (до 60%)
b) Фебрилитет (до 50%)
c) Главоболие (до 42%)
d) Умора (до 28%)
e) Болки в ставите (до 24%)
6. Правят ли се опити с ваксини срещу SARS-CoV-2 при имунокомпрометирани популации?
Понастоящем нито едно изпитване за ваксина срещу SARS-CoV-2 не включва пациенти, получаващи имуносупресивна терапия. Повечето проучвания изискват пациентите не са получавали имуносупресивна терапия за определен период от време, за да отговарят на условията за включване в клиничното изпитване. Това напрактика може да е и невъзможно при пациенти, които получават терапия след трансплантация на солиден орган или трансплатция на хемопоетични стволови клетки. Не е ясно как различните кандидати за ваксина срещу SARS-CoV-2 ще повлияят конкретно на различните форми на имунни нарушения. Като се има предвид разнообразието от различни популации на имунокомпрометирани пациенти, възможно е кандидат ваксините срещу SARS-CoV-2 да се различават по своята ефикасност и безопасност за тези пациенти.
7. Ако имунокомпрометираните пациенти не са били включени във клиничните изпитвания и е по-малко вероятно да отговорят на ваксина срещу SARS-CoV-2, трябва ли все пак да се ваксинират? Какво е времето по отношение на химиотерапията, трансплантацията, терапията с антитела, спленектомията и др.? Трябва ли да се използват по-високи дози ваксини или да се прилагат различни видове ваксини?
Рисковете и ползите за имунокомпрометираните пациенти, получаващи SARS-CoV-2 ваксина, трябва да се преценяват отделно за всеки случай, като трябва също да се има впредивид и честотата на инфекцията в общността. Решението зависи от одобрените и налични ваксини, нивото на имуносупресия, която пациентът е получил, както и основната причина за имуносупресивна терапия (напр. антилимфомна терапия, трансплантация). Ако се вземе решение за прилагане на ваксина срещу SARS-CoV-2, се препоръчва ваксиниране поне 2-4 седмици преди планирано имуносупресивно лечение , трансплантация или спленектомия. Ако пациентът получава или е получавал имуносупресивна терапия , се препоръчва ваксиниране 6 месеца след спирането на лечението, за да се увеличи вероятността от образуване на имунитет. След трансплантация на хематопоетични стволови клетки инактивираните ваксини обикновено имат ниски допълнителни рискове и не причиняват или влошават  болестта на присадката срещу гостоприемника, по този начин инактивираните ваксини обикновено се прилагат след 3-6 месеца. Ако степента на инфекция с SARS-CoV-2 е ниска в общността и се очаква даден пациент да има подобрен имунен статус през следващите месеци, изключително важна е клиничната преценка съобразена с желанието на пациента. Тези препоръки могат да се променят въз основа на резултатите от одобрените ваксини. Повечето експерти препоръчват ваксинация, при условие че ваксината е безопасна за употреба, въпреки очакваната по-ниска степен на защита от тази на общата популация.
Важно е да се знае, че ваксинацията не променя общоприетите необходими предпазни мерки като носене на предпазна маска, социално дистанциране и честа хигиена на ръцете. Също така при имунокомпрометирани пациенти се препоръчва и ваксинацията срещу грип с цел за да се намали тежестта на грипната инфекция както и възможната двойна инфекция с SARS-CoV-2. И накрая, всички здравни работници и най-близки контактни лица трябва да получат ваксина срещу SARS-CoV-2, за да защитят имунокомпрометираните пациенти, подобно на препоръките за грип.
Ако имунокомпрометиран пациент е бил предварително заразен с SARS-CoV-2, това не би трябвало да повлияе върху решението дали да се ваксинира. Въпреки че се очаква известен имунитет след прекаранаCOVID-19  инфекция, този имунитет може да е недостатъчен или да отслабне особено при имунокомпрометираните пациенти. Могат да се наблюдават повишени странични ефекти при ваксинация, подобно на този, които се наблюдава при втората доза от двудозовите ваксини.Поради липса на научни данни,  към момента не се препоръчва едновременното прилагане на различни видов ваксини срещу SARS-CoV-2 на един и същи пациент. Понастоящем не се препоръчва прилагане на повече апликации или по-високи дози от одобрена ваксина срещу SARS-CoV-2.